贺普拉肽联合PEG干扰素可能实现慢性乙肝患者cccDNA清除

EASL2025速递：

2025年第60届欧洲肝病学会年会（EASL 2025）于5月7 - 10日在荷兰阿姆斯特丹召开。我国目前乙肝感染者8900万，慢性乙肝患者2000万，现有治疗药物无法实现乙肝治愈。cccDNA的持续存在是乙肝治愈的关键障碍，在本次EASL2025大会上，以口头报告形式公布贺普拉肽联合PEG干扰素治疗慢性乙肝II期临床试验结果，该临床试验由解放军总医院第五医学中心作为牵头单位，上海贺普药业作为申办方。

研究方法

一项多中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验（NCT04426968）。入组标准为：成年慢性乙肝患者，干扰素初治，6月内未接受NAs治疗，HBeAg阳性患者HBV DNA≥20,000 IU/mL ，HBeAg阴性患者HBV DNA≥2,000 IU/mL，无肝硬化，无干扰素治疗禁忌症。受试者随机进入贺普拉肽2.1mg、4.2mg、6.3mg或安慰剂组，所有受试者均给予PEG干扰素180ug/周基础治疗。治疗周期为24周，主要疗效指标为第24周HBV DNA应答率（HBV DNA＜20 IU/ml或较基线降低≥ 2 log IU/ml）。

研究结果

临床试验共纳入来自12个中心的96例患者，每组各24例。总体患者平均年龄35.3岁，80.2%为男性，80%为HBeAg阳性，HBV DNA和HBsAg平均水平为7.45 log IU/mL和3.96 log IU/mL。

治疗24周结束时，贺普拉肽2.1mg、4.2mg、6.3mg或安慰剂组HBV DNA应答率分别为78.3%, 87.5%, 70.8% and 58.3%，其中贺普拉肽4.2mg联合干扰素治疗组HBV DNA应答率显著高于干扰素单药治疗组（p=0.0248）。

基线和治疗24周结束分别获得21例和14例肝穿样本，所有基线肝穿样本cccDNA检测均为阳性，各组基线cccDNA均值分别为3.5、2.4、3.9、3.0 log copies/μL，治疗24周结束时贺普拉肽4.2mg和6.3mg剂量组分别有1/3例(33.3%) 和 2/5例(40.0%)肝穿样本cccDNA低于检测限，贺普拉肽2.1mg组和安慰剂组治疗结束时肝穿样本均为cccDNA阳性。

临床试验过程中，贺普拉肽各剂量组耐受性良好，主要不良反应由干扰素引起；贺普拉肽相关不良事件轻微，严重程度均不超过2级。

研究结论

贺普拉肽显著提高PEG干扰素治疗HBV DNA应答率，联合治疗24周部分受试者实现cccDNA清除，达到美国肝病研究学会AASLD-欧洲肝脏研究学会EASL关于乙肝治疗灭菌性治愈（sterillising cure）标准。

研究讨论

关于贺普拉肽联合PEG干扰素清除cccDNA可能的机理：贺普拉肽通过结合HBV干扰受体NTCP阻断HBV感染，进而抑制HBV rcDNA进入细胞核形成cccDNA，阻断cccDNA库的补给；PEG干扰素通过调节免疫系统或激活干扰素受体介导的细胞天然免疫，加速cccDNA的消耗。两种策略的结合，打破cccDNA库的稳态平衡，可能导致cccDNA库的耗竭。

本文图片引自刘宏利博士报告幻灯

参考文献：

Junliang Fu, Qing Mao, Qinglong Jin, Hui Chen, Yongqian Cheng, Xiaolu Tang, Hongli Liu, Fu-Sheng Wang. Entry inhibitor Hepalatide combined with pegylated interferon alpha 2a therapy resulted in cccDNA clearance in CHB patients: a phase II randomised, double-blind, placebo-controlled trial. EASL2025, Abstract (OS-073).

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